Tumor suppressor gene (종양억제유전자) #

무분별한 세포의 분열과 증식을 억제하는 유전자로, 비정상적으로 세포 증식을 유발하는 Oncogene과 반대 기능을 한다. 정상 세포에 존재하면서 기능을 유지하지만, 그 기능을 상실했을 경우 세포가 과잉 성장하여 종양이 유발될 수 있다.
Tumor suppressor gene은 Gatekeeper와 caretaker로 나뉜다. Gatekeeper는 세포증식을 억제하거나 감시하는 유전자로서 암 발생에 직접 영향을 주는 유전자들이다. Caretaker는 DNA 수선 및 관리에 관련되어 있어서 암 발생에 간접적으로 영향을 주는 유전자들이다. Gatekeeper가 망가지면 세포증식 신호의 이상으로 곧장 이어지기 때문에 직접, caretaker는 망가지면 DNA 손상이 축적되어 간접적으로 암 발생률이 높아진다.

기능 #

Oncogene과는 반대로 대부분의 Tumor suppressor gene은 세포의 증식이나 생존을 억제한다. Tumor suppressor gene의 불활성화는 음성적 조절단백질을 제거하는 효과를 나타내어 종양을 발생한다. 또한, 대부분의 Tumor suppressor gene은 암 유전자 산물들이 촉진하는 세포 조절경로를 억제한다.

• 암 유전자 산물과 종양 억제자 간의 길항작용
• 암 유전자와 종양 억제자 유전자의 산물이 Hedgehog 신호전달경로에 작용
• 전사 조절단백질들 암호화
• 암 유전 산물인 cyclin D1과 Cdk4가 작용하는 지점에서 세포주기의 진행 조절
• 세포주기 진행과 세포예정사 조절

종류 #

Rb gene #

Retinoblastoma gene, 망막아세포종유전자라고도 한다. 어린이 눈의 암인 망막아세포종의 원인이 되는 유전자로 발견했기 때문에 이 명칭을 사용하게 되었다. Rb gene은 세포주기의 Restriction point 통과를 제한하는 단백질을 생산하며 성장인자가 없을 때 세포증식을 억제한다. 세포주기에서 인산화되지 않은 Rb gene은 E2F transcription factor(E2F)와 결합해 E2F가 DNA 복제에 필요한 단백질을 위한 유전자를 전사하지 못하도록 한다. 만약 성장인자가 수용체에 붙으면 active Cdk-cyclin이 형성되고 이 Cdk-cyclin은 Rb gene을 인산화시킨다. 인산화된 Rb gene은 E2F와 상호작용하지 않게 되고, G1기에서 S기로 넘어갈 수 있게 되어 세포주기가 진행된다. Rb gene 손실로 인한 암 발생은 2가지 방식으로 일어날 수 있다. Rb gene 두 copy를 제거하거나 기능을 방해하는 돌연변이로 인해 Rb gene 생성을 억제하는 것과 viral oncoprotein작용에 의해 Rb gene 기능을 방해하는 것이다.

p53 #

p53은 암 억제 단백질로 인간의 TP53 유전자로 암호화되어 있다. p53은 세포의 비정상적인 분열과 증식을 억제한다. 세포 DNA가 손상되었을 때 복구하는 기능을 수행하기도 하며 DNA가 무제한으로 증폭하는 것을 방지한다.
정상 세포에서 p53은 음성조절자 mdm2에 의해 불활성화된다. DNA손상이나 다른 스트레스가 있을 때 다양한 경로로 p53과 mdm2이 분리되며 p53은 활성화된다. 활성화된 p53은 DNA repair 단백질을 활성화하고 세포주기를 G1/S에서 멈추게 해 성장을 막는다. 만약 DNA repair가 불가능하면 Apoptosis를 시작할 수 있다. 아직까진 어떻게 p53이 결정을 내리는지 명확하게 밝혀지지 않았다.

[그림1] p53 pathways
출처 : 위키피디아 'p53'

PTEN gene #

PTEN gene은 PI3K-Akt signaling pathway를 억제하는 단백질을 생산한다. PI3K-Akt signaling pathway에서 성장인자에 의해 활성화된 수용체에 인산기가 달라붙고, 이 인산기와 상호작용하여 PI3-kinase가 활성화된다. 활성화된 PI3-kinase는 막인지질 PIP2를 PIP3로 전환한다. PIP3는 단백질 kinase를 원형질막 안쪽으로 모아 Akt kinase의 활성화와 인산화를 유도한다. 활성화된 Akt kinase에 의해 apoptosis는 억제되고, 세포주기의 정지상태를 억제한다. PTEN gene은 이 경로에서 PIP3를 PIP2로 되돌리는 기능을 하며 tumor suppressor로 작용한다.

APC gene #

APC gene은 Wnt signaling pathway와 관련된 단백질을 생산한다. 정상 세포에서 Wnt protein이 없을 때, β-catenin은 APC/액신/GSK3로 이루어진 파괴중합체에 의해 인산화되고 유비퀴틴에 연결되어 분해된다. 정상 세포에서 Wnt protein에 의해 수용체가 활성화되면, 활성화된 수용체는 파괴중합체를 불활성화시키는 단백질을 자극하여 파괴중합체의 기능을 억제한다. 이로 인해 β-catenin은 핵으로 들어가 기능을 할 수 있게 되고 세포 증식을 일으킨다. 정상세포에서는 APC gene에 의해 세포 증식이 조절되지만, 암세포에서는 Wnt protein의 유무와 관계없이 파괴중합체 형성이 불가하며 β-catenin이 축적되어 세포가 계속해서 증식하게 된다.

이 외에도 DCC, NF1, WT1 등 많은 Tumor suppressor gene이 존재한다.

Reference #

• https://en.wikipedia.org/wiki/Tumor_suppressor
• https://ko.wikipedia.org/wiki/P53
• 세포학 분자적 접근 제5판/Geoffrey M. cooper/전직석 외 역/월드사이언스
• 네이버 지식백과

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