노화
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jum071725@gmail.com
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hccho@insilicogen.com
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- Biology
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노화 #
Senescence와 Ageing의 차이 #
Senescence는 ageing과 비슷한 의미지만 생물학적인 측면에서의 ageing이라고 정의할 수 있다. 개체가 변이과정이 일어나면서 그에 따른 사망률도 높아진다. Senescence라는 용어는 cellular senescence와 전체 기관의 senescence 두 의미를 모두 암시한다.
Ageing과 aging의 차이 #
Ageing과 aging은 같은 단어의 철자만 변형된 것이다. 두 단어는 나이가 든다는 것을 의미하며, Ageing은 미국 변형이고, aging은 영국 변형이다. 단어의 선택에 있어서 고려해야할 사항은 청중의 구성이다. 예를 들어, 주 독자, 청자가 미국인이면 ageing을 주 독자, 청자가 영국인이면 aging을 쓰면 된다.
노화란? #
간단히 정리하자면, 노화란 생존과 번식에 필요한 생리적 기능이 시간에 따라 퇴화하는 과정으로 정의될 수 있고, 종의 모든 개체가 영향을 받는다는 특징을 가지고 있으며, 노화의 표현형 변화(종 집단 전체에 영향을 주는)는 암과 심장질환(몇몇 개체에게만 영향을 주는)과 같은 노쇠로 인한 질환과는 구별된다.
노화는 크게 2가지의 수명에 대해 언급이 될 수 있는데, 종의 개체가 생존할 수 있는 최대기간으로 그 종의 고유한 특징으로 정의되는 최대수명 (Maximum lifespan)과 종의 특성이 아닌 집단의 특성으로 집단의 50% 이상이 생존하는 기간으로 정의되는 기대수명 (Life expectancy)으로 나뉘게 된다.
노화, 노화방지와 관련된 유전자 세트 #
노화와 노화방지와 관련된 유전자 세트는 phylum 그리고 심지어 kingdom 사이에서 보존된다고 알려져 있다.
- 활성산소족 (Reactive Oxyzen Species, ROS)
돌연변이 발생의 주된 요인 중 하나로 세포막을 손상하고, 단백질을 불활성화시키며, DNA에 손상을 입히는 모든 종류의 변형된 산소를 말한다. 미토콘드리아에 흡수된 산소의 2~3%는 불안전하게 환원되어 과산화수소, 자유 라디칼 등과 같은 ROS를 생성하며, ROS를 생성하거나 분해하는 능력을 변화시키는 돌연변이는 수명을 바꿀 수 있다.
DNA 수선효소 #
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P53 protein
항암유전자라고 불리는 P53은 세포주기를 중지시키고, 빠르게 분열중인 세포에서 세포 노쇠를 일으키며, 유전자가 세포자살을 시작하도록 지시한다. P53을 활성화하는 주요 방법 중 하나는 염색체 말단을 보호하는 telomere에 손상을 주는 것이다. 대부분의 세포에서 P53은 P53을 불활성시키는 억제자와 결합하고 있다. 하지만 DNA에 손상을 일으키는 자외선, 산화 스트레스 등은 P53을 억제자로부터 분리하여 기능을 수행하게 한다. P53의 세포자살과 세포 노화를 유도하는 것은 세포에 도움이 되기도 하고 (암세포를 파괴할 때) 해가 되기도 한다 (뉴런이나 줄기세포를 파괴할 때). -
Telomerase
telomere를 온전하게 유지하는 효소복합체로, 항 노화복합체로서 작용한다. 손상된 telomere에 의해 p53이 활성화되면, DNA 복제가 중지되고, 수선 기작이 작동하지 않으면 세포자살이 시작된다. 만약에 세포가 줄기세포이거나 빠르게 복제 중인 세포라면, 이는 생성되는 세포 수를 감소시킬 것이고, 줄기세포의 부족은 노화 표현형을 생성할 것이다. -
조로증
조로증은 유전자 LMNA(LaminA)의 돌연변이에 의해 생기며, LaminA에 결함이 생기면 핵이 불안정하게 되고 노화현상이 빨리 일어난다. Lamin A는 세포핵에서 구조적 기능과 전사조절을 제공하는 섬유 단백질로 핵막 내부에 핵층을 형성한다. 유사분열동안 핵막의 재구성, 분해에 관여하며, 핵공의 위치 및 세포사멸에 관여한다. 조로증은 정자와 난자가 수정되기 바로 전에 돌연변이가 생겨서 나타난다고 여겨지는데, 조로증을 가진 어린 아이들은 초기 유아기에는 정상적인 모습을 보이지만 약 9-24개월이 되면 심각한 성장 지연을 보이기 시작하여 결국 키가 작고 몸무게가 적게 나가는 양상을 보인다. 조로증을 앓고 있는 어린이들은 심장 질환으로 인해 보통 8~21세에 사망하며 평균수명은 13세 정도로 알려져 있다.
인슐린 / mTORC1 신호전달 경로 단백질 #
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인슐린 신호전달경로 (Insulin singaling pathway)
인슐린과 인슐린 유사 단백질에 대한 수용체 (DAF-2 / IGF-1R / InR 등) 가 관여하며 유전적으로 제한된 수명의 중요한 구성요소이다. 활성화가 되면 산화적 손상을 방지하는 효소뿐만 아니라 DNA 수선효소의 생성을 감소시키고, Forkhead 전사인자를 억제시켜 세포의 수명을 감소시킨다. -
Forkhead 전사인자
DAF-16 / Foxo / dFoxo 등이 있으며, 세포 성장, 증식, 분화 및 수명과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 중요한 전사인자다. 열 충격 단백질 및 항산화 물질과 같은 세포보호를 암호화하는 약 100개의 유전자의 전사를 조절하며, DNA 합성효소와 ROS에 대항하여 보호하는 효소를 증가시킨다.
경로의 하향조절 : 물질대사에 영향을 주어 미토콘드리아 전자전달을 감소시킨다 & 생식능력을 감소시킨다 --> 수명증가 -
DAF2
인슐린 유사 성장인자 (IGF-1) 수용체를 암호화하고, 노화속도를 조절하는 최초의 대사 경로이다. 또한 생식발달, 산화스트레스에 대한 내성, 내열성, 저산소증에 대한 내성 및 병원균에 대한 내성을 조절한다.
인슐린 유사성장인자 : 생물체의 기본적 구성성분이 되는 영양물질 이외에 세포의 증식, 생물체의 증식 및 발육에 필요한 물질의 일반적인 총칭
인슐린 수용체 : 인슐린과 특이적으로 결합하여 세포 내에 생리적 변화를 일으키는 세포막상의 수용체로 체내의 다양한 세포에 존재한다. -
DAF-16
예쁜꼬마선충, 사람, 쥐, 초파리에서 발견되어 종 전체에 걸쳐 보존된 유전자이다. 장수, 열충격 생존 및 산화 스트레스 반응에 관여하는 유전자를 활성화시킨다. Foxo : Forkhead box protein O / 글리코겐 분해의 조절에 중요한 역할을 하며, 지방 발생을 저지하고, 장내 FOXO 발현은 장수 신호를 유발한다. 또한 FOXO는 종양 형성과 관련된 유전자를 조절하고 억제하기 때문에 암에 대한 방어적인 역할을 하는 것으로 알려져있다. 또한 FOXO는 배아 발달에서 중요하며, apoptosis를 촉진한다.
인슐린 신호전달경로는 세포의 수명을 증가시키는 Foxo 전사인자의 합성을 억제한다. FOXO / DAF-16은 세포내 항스트레스 단백질과 이웃한 세포의 수명을 연장시키는 지질신호의 생성에 관여하는 유전자 발현을 활성화할 수 있다. 이 인자는 최근에 죽지 않는 히드라 줄기세포 재생의 주요한 동력 중 하나로 밝혀졌다. 실제로 낮은 농도의 IGF-1을 가진 개 품종은 높은 농도의 IGF-1을 가진 개 품종보다 더 오래살고, 인슐린 신호전달경로의 기능상실 돌연변이가 있는 생쥐는 야생형 생쥐보다 더 오래 산다는 연구결과가 있다.
- mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1, mechanistic target of rapamycin complex 1)
mRNA의 번역을 촉진하는 단백질 인산화효소 복합체로 mTORC1의 활성이 감소되면 손상된 소기관과 노쇠한 세포를 제거하는 자가소화작용(Autophagy)이 증가한다. 또한 칼로리를 제한하는 것은 인슐린 신호전달 경로를 하향조절하는 또 다른 방법으로 칼로리 제한은 IGF-1과 순환하는 인슐린의 농도와 mTORC1 활성을 감소시키게 되고, 그로인해 수명이 증가될 수 있다.
인슐린 신호전달 경로 -> Forkhead 전사인자 활성을 낮추고, mTORC1 활성을 높여 수명을 감소시킴. 칼로리를 제한 -> 인슐린 신호전달 경로의 활성을 낮추고, mTORC1 활성을 높여 수명을 증가시킴.
염색질 재구성 효소를 암호화하는 유전자 #
- 히스톤 탈아세틸효소 억제제 (SAHA)를 처리하면 기억 관련하여 높은 수준을 보임.
무작위 후성적 부동 #
- DNA 메틸화 (DNA methylation)
DNA 염기중에는 Cytosine 과 Guanine 이 나란히 배열되는 부분(CpG)이 있는데, 이곳에서 Cytosine 분자의 5번 탄소에 메틸기 (-CH3)가 결합하는 것을 말한다. 원핵생물에서는 제한 효소가 염기 서열을 인식하지 못해 유전자가 절단되는 것을 제어할 수 있고, 진핵생물에서는 세포 분열 과정에서 DNA 메틸화 효소들이 작용하게 되면 주변 유전자의 발현을 억제한다. DNA 메틸화는 다른 유전자들이 무작위로 억제되거나 비정상적으로 활성화됨에 따라 노화와 연관된 다양한 표현형의 원인이 된다.
- 에스트로겐 수용체 (Estrogen Receptor, ER)
에스트로겐 수용체 유전자는 사람의 6번 염색체에 존재하는 α 에스트로겐 수용체와 14번 염색체에 있는 β 에스트로겐 수용체로 나뉘고, 다른 핵 수용체처럼 다른 유전자에 결합하여 활동을 조절하는 기능을 하는 전사 인자의 역할을 한다. ER 프로모터 부위의 메틸화는 나이가 들면서 증가하는 것으로 알려져 있고, 이런 메틸화는 혈관의 평활근에 있는 ER 유전자의 불활성화를 일으켜, 동맥경화를 일으킨다.
줄기세포와 노화 #
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Notch 신호전달
유전적으로 잘 보존되어 있는 신호전달 기작으로 배아의 발생과 세포의 증식, 사멸을 조절하는 신호전달 경로이며, 성체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하고, 근육 전구세포의 활성을 증가시켜 근육 기능을 유지하는 능력을 증가시킨다. -
포도당 분해 산물 (Glucose Degradation Product 11, GDP11)
노화, 나이 든 개체에 주입하면 뇌 모세혈관, neuron형성과 후각 차별의 생성을 증가시킨다. -
이시성 개체결합 (Heterochronic parabiosis)
두 동물이 공통된 순환 시스템을 가지게 만드는 것으로 외과적으로 결합된 실험 모델로, 수십년 간 줄기 세포와 노화 연구에 시용되었다. 연구 사례를 보면 젋은 혈액은 노화된 척수의 회복을 촉진하고 심장벽이 비대해진 것을 바꾸어 놓고, 늙은 생쥐에서 새로운 뉴런의 형성을 자극하였다. 또한, 뇌 모세혈관, 뉴련형성과 후각 차별의 생성을 증가시킨다. 줄기세포는 한 동물에서 다른 동물로 수혈되지 않기 때문에, GDP11은 줄기세포 영역의 기능을 돕는 것으로 보인다.
노화 규칙의 예외 #
Turritopsis dohrnii, Hydractinia carnea 생활사
정상적인 자포동물의 생활사에서 폴립형 군체는 바다속으로 해파리를 출아한다. 플랑크톤 생활 시기를 보낸 후에 성숙한 해파리는 배우자를 방출한다. 수정이 일어나고 해파리는 죽는다. 배아는 유생 (플라눌라)를 형성한 후 스스로 '공' 같은 시기로 변형하고 여기서 새로운 폴립형이 나타난다. T. dohrnii와 H. carnea에서 해파리는 '공' 같은 시기로 역분화할 수 있어 폴립형을 발생시키고 다시 생활사를 시작할 수 있다.
- 역발생 : 성적으로 성숙하게 된 후에 다시 폴립형으로 되돌아 가는 것 (수명 연장의 꿈)
여담 #
1900년대의 사람들은 심장병이나 암과 같은 난치병으로 죽지 않았고, 대신 세균이나 바이러스 감염으로 많이 죽었다고 한다. 그 이유는 이런 질병이 주로 50살이 넘은 사람에게 발병하는데, 1900년대의 사람들은 그 전에 생을 마감하기 때문에 심장병이나 암과 같은 난치병에는 걸리지 않았다고 한다.
Reference #
- https://rupress.org/jcb/article-abstract/217/1/65/39207/Senescence-and-aging-Causes-consequences-and
- https://www.grammar.com/ageing_vs._aging
- https://en.wikipedia.org/wiki/Genetics_of_aging
- 고급세포생리학
