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DC-mediated T cell immunity #
개요 #
포유동물의 세포 내 면역시스템은 외부 단백질의 침입으로 이를 인지하고, 제거하는 메커니즘을 통해 수행되는 이때, 1차 면역에서는 직접적인 제거가 주로 이뤄지고 이후 2차 면역에서는 각 외부 단백질의 절편(antigen), 즉 항원과 꼭 맞는 항체를 분화 발달시켜 방어하게 된다. 이때 외부 항원과 꼭 맞는 항체는 epitope을 인지하여 2차 3차 침입 시 더 강력하고 빠르게 면역 반응을 유도하도록 하는 adaptative immune system이 이에 해당한다. 여기서, 1차 외부 항원 인지 및 직접적인 제거는 Dendritic cell 및 macrophage와 같은 선천성 면역 (innative immune)에 의해 진행되고, DC에 의해 인지된 외부 항원의 presenting 및 adaptative immune system으로의 전달을 통해 이후 T cell, B cell 분화와 증폭읕 통한 2차 면역이 수행된다.
DC의 MHC class와 T cell receptor의 상호작용에 의한 T cell 분화 #
T-cell의 분화는 DC의 표면에 존재하는 MHC와 Tcell의 표면에 있는 T cell receptor (TCL)의 상호작용으로 이뤄진다. 이때, T cell type에 따라 iteration 하는 MHC class도 달라진다 (그림 1).
CD8+ T cell은 MHC class I과 반응하고, CD4+ T cell은 MHC class II와 interaction하여 이후 반응이 진행된다. 이때의 상호작용은 크게 세 가지 type에 따라 서로 신호를 주고받는다(그림 2). * signal 1 : MHC-TCR interaction –T cell signaling, Ag presentation by APC * sginal 2 : Molecule interaction – T cell activation or inhibition * signal 3 : DC-derived cytokine – T cell subset polarization
이후 DC는 다양한 transcription factor와 co-stimulatory molecule들의 상호 작용으로 다양한 T cell 분화를 유도 하게 하는데, DC가 representing하는 antigen의 type에 따라서도, 관여된 TFs에 따라서도 서로 다른 T cell로의 분화가 수행 된다(그림 3).
CISH에 의한 T-cell 분화 #
Dendritic cells(DCs)의 different population으로의 발달은 cytokines 및 성장 분화에 관련된 다양한 전사조절인자에 의해 조절됨을 앞서 서술하였다. Granulocyte-macrophage-colony-stimulation factor(GM-CSF)와 FLT3 ligand (FLT3L)는 DC 전구체 및 DC에서 다양한 transcription factor의 발현을 유도함으로써 DC 발달을 유도한다. 이에 해당하는 것이, PU.1, E2-2, interferon-regulatory factor(IRF)4, IRF8, SPIB, basic leucine zipper transcription factor, ATF-like(BATF), BATF3 등이 있다. 부분적으로 GM-CSF는 signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5)를 활성화 하고 IRF8의 억제에 의한 pDC의 FLT3L-dependent maturation은 억제하는 것으로 알려져 있다. Cytokine inducible SH2-containing protein (CISH)는 suppressor of cytokine signaling (SOCS)의 family로 cytokine에 의해 hematopoietic cell (조혈세포)에서 induced 되어지는 것으로 알려져 있다. 최근 CISH가 bon marrow cell에서는 발현되지 않고, DC 발달 후기 단계에서 significantly 발현이 높아지는 것이 밝혀졌다. 이는 CISH knockdown 상태에서 DC 발달 동안 MHC class I과 co-stimulatory molecules이 downregulated 되어 DC 발달이 저해되는 현상과 반대로 DC 전구체의 proliferation을 억제하는 환경에서 CISH의 induction을 유도했을 때 완벽한 DC 분화가 유도 되는 현상을 통해 확인하였다. 즉 HSC (hematopoietic stem cells)로 부터의 DC로의 발달은 GM-CSF와 STAT에 의한 상호작용으로 이뤄진다. 이때, phosphorylated STAT5(pSTAT5)는 DC 전구체의 proliferation에 수반될 뿐만 아니라 cytokine inducible CISH의 축척을 유도하여 DC 발달의 positive activator로 작용한다. 반면, 어느정도 축척된 CISH는 다시 STAT5를 억제하여 pSTAT5로의 signal을 억제하여 DCP proliferation와 cytotoxic T lymphocytes (CTLs)를 자극하는 DCs로의 분화를 억제하는 negative feedback circuitry 조절이 수행 된다. 뿐만 아니라 CISH는 MHC class I의 발달을 촉진하여 interleukin-12(IK-12)를 포함한 cytokine의 생성을 촉진한다. 즉, DC 발달의 후기에 T-cell 분화에 자극을 줄수 있는 DC의 antigen-presenting DC로의 분화에 매우 결정적인 역할을 수행하게 한다.
