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Molecular Docking (MD) #

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Molecular docking (MD) 이란? #

Molecular docking (MD)은 구조적 분자 생물학 및 컴퓨터 기반 약물 설계의 핵심 도구입니다. 일종의 계산 모델링으로, 두 분자가 서로 상호작용하여 안정적인 복합체를 형성할 때 리간드와 표적 거대분자와 같은 수용체 간의 선호되는 결합 방향을 예측하는 것을 용이하게 합니다. 결합된 분자에서 얻은 정보를 사용하여 복합체의 결합 자유 에너지와 같은 에너지 프로파일링, 결합 친화도를 결정하는 강도 및 안정성을 예측할 수 있습니다.

Molecular docking 동향 #

  1. Machine Learning (ML) & Artificial Intelligence (AI) ML과 AI 기술을 MD에 통합하는 추세가 늘어나고 있으며, 이 방법은 채점 기능을 개선하고 결합 친화도를 보다 정확하게 예측하여 대규모 화합물 라이브러리의 가상 스크리닝을 지원하는데 사용됩니다.
  2. Flexible Docking 리간드와 단백질 구조의 유연성을 설명하는 것이 점점 더 중요해지는 추세이며, induced fit 그리고 ensemble docking을 포함한 유연한 docking 접근 방식은 분자 상호작용의 동적 특성을 식별하는 것을 목표로 합니다.
  3. Fragment-Based Drug Design (FBDD) FBDD가 트렌드를 잡고 있으며, MD는 해당 접근 방식에서 핵심 역할을 합니다. Docking은 작은 분자 조각이 표적에 결합하는 것을 예측하는 데 사용되며, 이러한 조각은 추후에 결합 친화도이 향상된 더 큰 화합물을 형성할 수 있습니다
  4. Virtual Screening for Drug Discovery MD은 약물 발견을 위한 가상 스크리닝 캠페인에 광범위하게 사용됩니다, 가상 스크리닝에는 특정 표적과 상호작용할 수 있는 잠재적인 약물 후보를 식별하기 위한 대규모 화합물 라이브러리의 컴퓨터 스크리닝이 포함됩니다.

Molecular docking 분석 과정 #

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그림1 MD 분석 단계별 과정

  1. Preparation of Structures 리간드와 표적 거대분자의 3차원 구조가 얻어지거나 생성됩니다.
  2. Search Algorithm Docking 알고리즘은 표적의 결합 부위 내에서 리간드의 가능한 결합 방향과 형태를 체계적으로 탐색하며, 구조 공간을 효율적으로 샘플링하기 위해 다양한 검색 알고리즘이 사용됩니다.
  3. Scoring Function 리간드와 표적 사이의 결합 친화도를 평가하고 정량화하기 위해 채점 기능이 사용됩니다. 채점 기능은 van der Waals 힘, 정전기 상호 작용, 수소 결합 및 용매화 효과와 같은 다양한 요인을 고려합니다.
  4. Binding Mode Prediction Docking 알고리즘은 리간드와 표적 간의 상호 작용을 분석하여 가장 유리한 결합 모드를 예측할 수 있으며, 분자가 분자 수준에서 어떻게 상호 작용하는지 이해하는 데 도움이 됩니다.
  5. Ranking & Analysis 예측된 결합 친화도를 기준으로 리간드의 순위를 매깁니다. 결합 모드와 상호작용을 분석하여 리간드-단백질 상호작용의 특성을 이해합니다.
  6. Validation 결정학이나 Nuclear Magnetic Resonance (NMR) 구조 등 가능한 경우 실험 데이터를 사용하여 도킹 결과를 검증합니다.

Molecular docking 필요성 #

약물 발견 및 설계에 널리 적용되며, 특정 단백질 표적에 대한 결합을 예측하여 잠재적인 약물 후보를 식별하는 데 중요한 역할을 합니다. 이를 통해 다양한 리간드와 표적 단백질의 결합 친화도 및 상호 작용 패턴을 탐색하여 신약 설계를 최적화하거나 기존 약물의 메커니즘을 이해하는 데 귀중한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

Molecular docking 관련 소프트웨어 #

Name Feature URL
AutoDock/AutoDock Vina -AutoDock은 널리 사용되는 분자 도킹 프로그램이며 AutoDock Vina는 그 후속 프로그램이다.
- 효율성과 정확성이 뛰어난 것으로 알려져 있다.
https://autodock.scripps.edu/
DOCK - 가상 스크리닝 및 구조 기반 약물 설계에 사용되어 온 인기 있는 분자 도킹 프로그램이다. https://dock.compbio.ucsf.edu/
Molecular Operating Environment (MOE) - 분자 도킹 및 구조 기반 약물 설계를 위한 도구가 포함된 포괄적인 소프트웨어 패키지이다. https://www.computabio.com/applications-of-molecular-operating-environment-moe-software.html
Schrodinger Suite (Glide) - Glide는 Schrödinger Suite의 일부이며 리간드 도킹 및 가상 스크리닝에 널리 사용된다. https://newsite.schrodinger.com/platform/products/glide/
SwissDock - 표적 단백질과 저분자 사이에 일어날 수 있는 분자 상호작용을 예측하는 웹 서비스이다. http://www.swissdock.ch/

Molecular docking 분석에 사용되는 데이터베이스 #

Name Feature URL
Protein Data Bank (PDB) - 단백질과 핵산을 포함한 생물학적 거대분자의 실험적 3D 구조에 대한 주요 소스이다.
- 분자 도킹 연구를 위한 구조를 얻는 데 일반적으로 사용된다.
https://www.rcsb.org/
ZINC Database - 가상 스크리닝 및 분자 도킹을 위해 상업적으로 이용 가능한 화합물의 무료 데이터베이스이다. https://zinc.docking.org/
PubChem - 포괄적인 화합물 컬렉션을 제공하며 분자 도킹 연구에서 리간드의 소스로 자주 사용된다. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
BindingDB - 약물과 유사한 소분자 및 단백질 표적에 대해 측정된 결합 친화도에 대한 데이터베이스이다.
- 도킹 결과를 검증하는 데 유용하다.
https://www.bindingdb.org/rwd/bind/index.jsp

Molecular docking 적용 예시 #

MD는 COVID-19 치료를 위해 용도를 변경할 수 있는 기존 약물을 찾는 데 광범위하게 사용되었습니다. 연구자들은 주요 바이러스 또는 숙주 표적에 대해 승인된 약물을 docking함으로써 신속한 임상 시험을 위한 잠재적 후보를 식별하는 것을 목표로 합니다. 바이러스 복제를 방해할 수 있는 화합물을 식별하기 위해 잠재적인 항바이러스 화합물과 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 또는 주요 프로테아제와 같은 바이러스 단백질 사이의 상호 작용을 연구하는 데 사용되었습니다. COVID-19 pandemic으로 인해 바이러스를 이해하고, 잠재적 치료법을 식별하며, 약물 발견을 위한 글로벌 노력에 기여하기 위한 MD 기술의 적용이 가속화되었습니다. 이는 새로운 건강 문제에 신속하게 대응하는 MD의 다양성을 보여줍니다. 연구자들은 이러한 공중 보건 위기 동안 실험적 접근법을 보완하고 약물 발견 과정을 가속화하기 위해 계산 방법을 활용해 왔습니다.

Reference #

  1. Halperin, Ma et al. (2002), Kitchen, Decornez et al. (2004), Ain, Aleksandrova et al. (2015), Agarwal and Mehrotra (2016), Pagadala, Syed et al. (2017), Saikia and Bordoloi (2019), Keretsu, Bhujbal et al. (2020), Daina, Ojeda‐Montes et al. (2024)
  2. Agarwal, S. and R. Mehrotra (2016). "An overview of molecular docking." JSM chem 4(2): 1024-1028.
  3. Ain, Q. U., et al. (2015). "Machine‐learning scoring functions to improve structure‐based binding affinity prediction and virtual screening." Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science 5(6): 405-424.
  4. Daina, A., et al. (2024). "Open Access Databases and Datasets for Computer‐Aided Drug Design. A Short List Used in the Molecular Modelling Group of the SIB." Open Access Databases and Datasets for Drug Discovery: 1-38.
  5. Halperin, I., et al. (2002). "Principles of docking: An overview of search algorithms and a guide to scoring functions." Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 47(4): 409-443.
  6. Keretsu, S., et al. (2020). "Rational approach toward COVID-19 main protease inhibitors via molecular docking, molecular dynamics simulation and free energy calculation." Scientific reports 10(1): 17716.
  7. Kitchen, D. B., et al. (2004). "Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: methods and applications." Nature reviews Drug discovery 3(11): 935-949.
  8. Pagadala, N. S., et al. (2017). "Software for molecular docking: a review." Biophysical reviews 9: 91-102.
  9. Saikia, S. and M. Bordoloi (2019). "Molecular docking: challenges, advances and its use in drug discovery perspective." Current drug targets 20(5): 501-521.
  10. Torres, P. H., et al. (2019). "Key topics in molecular docking for drug design." International journal of molecular sciences 20(18): 4574.
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